Como la travesía tendría que realizarse más tarde en el año, Amelia decidió que, debido a las condiciones meteorológicas en el Caribe y en Africa, sería más seguro alterar el plan de vuelo y tomar curso hacia el este, en vez de al oeste. Después que le entregaron el reconstruido Electra, Amelia partió de Los Angeles California, hacia Florida, el 21 de mayo de 1937.

"Creo que tan sólo queda un vuelo exitoso más en mí, y espero que éste viaje sea eso. De cualquier manera, cuando termine éste trabajo, pienso retirarme de esta clase de vuelos de "malabarismo de larga distancia".

El 1º de junio de 1937, Amelia y su navegante Fred Noonan salieron de Miami Florida con destino a California por la vía larga: alrededor del mundo. La primera escala fué San Juan, Puerto Rico... y de allí por todo el borde noreste de Sudamérica y posteriormente hasta Africa y el Mar Rojo.

El vuelo a Karachi fué otra primicia... nadie antes había volado sin escalas desde el Mar Rojo hasta la India. Después de Karachi, el Electra voló hacia Calcuta el 17 de junio... y de allí, a Rangoon, Bangkok, Singapur y Bandoeng.

Un monzón impidió que salieran de Bandoeng por varios días. Aquí se hicieron reparaciones en varios de los instrumentos de navegación de "larga distancia" que previamente habían dado algunos problemas. Al mismo tiempo, Amelia se enfermó de una disentería que le duró varios días.

Fué hasta el 27 de junio que Amelia y Noonan pudieron abandonar Bandoeng con rumbo a Port Darwin, Australia. En Darwin, el giro direccional fué reparado, y los paracaídas fueron empacados y mandados a casa... no serían de ninguna utilidad sobre el Pacífico.

Amelia llegó a Lae, en Nueva Guinea, el 29 de junio. Hasta este punto, habían volado 22,000 millas y les quedaban 7,000 más por recorrer... todas sobre el Pacífico. Amelia envió su último artículo por cable al Herald Tribune. En las fotografías, ella se veía muy cansada y enferma en ese momento.

El buque guardacostas de los Estados Unidos, el Itasca, había estado estacionado en las islas Howland por varios días para operar como contacto de radio para Amelia. Las comunicaciones de radio en el área eran muy deficientes y el Itasca estaba sobrecargado de trabajo con el tráfico comercial de radio que el vuelo había generado.

Amelia abandonó Lae precisamente a las 00:00 horas Tiempo de Greenwich el 2 de julio. Se cree que el Electra fué cargado con 1,000 galones de combustible, que permitían una autonomía de vuelo de 20 a 21 horas.

A las 07:20 horas GMT, Amelia transmitió un reporte de posición que ubicaba al Electra en curso a unas 20 millas el suroeste de las islas Nukumanu. El último reporte del estado del tiempo que se sabe que Amelia recibió, fué antes del despegue. El viento había aumentado su intensidad 10 ó 12 millas por hora desde entonces, pero no se sabe si ella recibió este reporte.

A las 08:00 GMT, Amelia hizo su último radio-contacto con Lae. Se reportó en curso hacia las islas Howland a 12,000 pies de altitud. No existe evidencia real de la trayectoria precisa de la aeronave después de Nukumanu. Nadie vió u oyó el avión sobrevolar.

Varias transmisiones cortas fueron recibidas por el Itasca con variadas intensidades, pero no fué posible determinar su posición porque las transmisiones fueron muy breves. A las 19:30 GMT, la siguiente transmisión fué recibida del Electra con máxima intensidad...

"KHAQQ llamando al Itasca. Deberíamos estar sobre ustedes pero no podemos verlos... el combustible se agota..."

A las 20:14 GMT el Itasca recibió la última transmisión de voz de Amelia proporcionando datos de su posición. El Itasca continuó transmitiendo en todas las frecuencias hasta las 21:30 horas GMT, cuando determinaron que Amelia debía haber amarizado y se iniciaron los procedimientos de búsqueda.

Se ha determinado que el avión cayó entre 35 y 100 millas de las costas de las islas Howland. A bordo de la aeronave llevaban una balsa salvavidas, pero nunca se encontró ningún rastro de ella. Algunos expertos creen que los tanques de combustible vacíos podían haber mantenido a flote el avión durante cierto tiempo.

El Presidente Roosevelt autorizó una búsqueda con 9 buques navales y 66 aeronaves a un costo estimado de 4 millones de dólares. En julio 18, la búsqueda fué abandonada por los barcos en el área de Howland. George continuó pidiendo ayuda para la búsqueda, pero para octubre él también abandonó toda esperanza de encontrarlos con vida.

Amelia le mandaba cartas periódicamente a George a lo largo de su travesía. Estas fueron publicadas en el libro "Last Flight (El último vuelo)". Al final del libro hay una nota de ella para George...

"Quiero que sepas que estoy muy conciente de los riesgos... Lo hago porque lo quiero hacer. Las mujeres deben tratar de hacer las cosas tal como los hombres lo han hecho. Y cuando fallen, su fracaso no debe ser sino un reto para otras."